Плавікс

Активний тиольний метаболіт клопідогріла, виділений у дослідженнях in vitro, швидко і незворотно здійснює зв'язок з рецепторами тромбоцитів, тим самим інгібуючи агрегацію останніх. Після одноразового прийому Плавікса в навантажувальній дозі 300 мг, C_max тіольного похідного клопідогрела перевершує в 2 рази величину такої після 4 днів використання препарату в підтримуючій дозі 75 мг. Досягається C_max через 30-60 хвилин після прийому кошти.

Протягом 120 годин після перорального прийому 14С-міченого клопідогріла, екскретується через нирки з сечею приблизно 50% отриманої дози, а через кишечник з каловими масами - близько 46%. Після прийому 75 мг Плавікса період напіввиведення (Т_1/2) клопідогріла приблизно дорівнює 6 годинам. При одноразовому і повторному використанні доз діючої речовини Т_1/2 її основного неактивного метаболіту, що циркулює в крові, становить 8 годин.

Фармакогенетика

Активний і проміжний метаболіти (2-оксоклопідогріл) клопідогріла продукуються за участю ізоферменту CYP2C19. Антиагрегантний ефект і фармакокінетика активного метаболіту клопідогріла за результатами досліджень агрегації тромбоцитів ex vivo, знаходяться в залежності від генотипу ізоферменту CYP2C19.

Функціональному метаболізму відповідає повністю алель гена CYP2C19 * 1, а до нефункціональних алель належать CYP2C19 * 3 і CYP2C19 * 2. Наявність останніх призводить до погіршення процесу метаболізму у більшості представників європеоїдної (85%) і монголоїдної (99%) рас. Інші алелі, з якими асоціюється відсутність/зниження метаболізму, зустрічаються набагато рідше, до таких відносять CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 і * 8. При слабкій активності ізоферменту CYP2C19 у пацієнтів є два зазначених вище нефункціональних алеля. Відповідно до опублікованих даних, відповідальні за знижений метаболізм генотипи CYP 2C19 виявляються у 2% представників європеоїдної раси, у 4% - негроїдної раси і у 14% осіб китайської національності.

В даний час є спеціальні тести, які дозволяють визначити генотип CYP 2C19 пацієнта.

Оцінка впливу генотипу CYP2C19 на клінічні результати у пацієнтів, які приймали клопідогрів у процесі рандомізованих, проспективних, контрольованих досліджень не проводилася.

Поширеність алелей генів CYP2C19, що викликають проміжну і низьку активність даного ізоферменту, знаходиться в залежності від расової приналежності. Обмежені літературні дані щодо їх поширеності у пацієнтів монголоїдної раси не дозволяють оцінити у них клінічне значення генотипування ізоферменту CYP2C19 для виникнення ішемічних ускладнень.

Покази застосування

Згідно з інструкцією, Плавікс рекомендований до застосування (у поєднанні з АСК) для запобігання атеротромботичних ускладнень при наявності гострого коронарного синдрому:

• з підйомом сегмента ST (гострий ІМ), а також для дозування 75 мг - при медикаментозній терапії і можливості здійснення тромболізису;
• без підйому сегмента ST (ІМ без зубця Q або нестабільна стенокардія), в т. ч. після проведеного стентування при чрескожному коронарному втручанні.

Плавікс 75 мг додатково показаний до прийому в наступних цілях:

• профілактика атеротромботичних ускладнень у пацієнтів, які перенесли ЇМ (у період від декількох до 35 днів після його виникнення), ішемічний інсульт (у період від 7 днів до 6 місяців після його виникнення) або в осіб з діагностованою окклюзійною хворобою периферичних артерій;
• профілактика тромбоемболічних і атеротромботичних ускладнень, у т. ч. інсульту, за наявності фібриляції передсердь (мерцальної аритмії), включаючи пацієнтів з фібриляцією передсердь, що мають низьку ймовірність розвитку кровотечі, як мінімум один фактор ризику появи судинних ускладнень, і наявність протипоказань до поєднання непрямих вигод агулянтів (у).

Протипоказання

Абсолютні:

• вік до 18 років;
• гостра кровотеча, включаючи внутрішньочерепний крововилив або кровотечу з пептичної виразки;
• важке порушення функції печінки;
• синдром мальабсорбції глюкози-галактози, дефіцит лактази, спадкова непереносимість галактози;
• вагітність і період грудного вигодовування;
• гіперчутливість до діючої речовини або будь-якого іншого додаткового компонента препарату.

Відносні (слід використовувати таблетки Плавікс з особливою обережністю):

• ниркова недостатність;
• помірний ступінь печінкової недостатності, при якій може посилюватися схильність до кровотечі;
• захворювання, при яких відзначається схильність до виникнення кровотечей (переважно шлунково-кишкових або внутрішньоочних), і особливо при супутньому застосуванні лікарських засобів, які можуть спровокувати дефекти слизової оболонки травного тракту, таких як АСК і нестероїдні протизапальні препарати (НВП), включаючи селективні інгібірати ЦОГ-2 (ввиду того, що клопідрел)
• низька активність ізоферменту CYP2C19;
• наявність підвищеного ризику появи кровотечей через хірургічне втручання, травм, або інших патологічних станів, а також у хворих приймаючих гепарин, варфарин, інгібітори глікопротеїну ВДБ/АСК, НВП, та інші лікарські препарати, терапія якими асоціюється із загрозою кровотечі, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (Сініна);
• комбінація з коштами, що відносяться до субстрат ізоферменту CYP2C8 (паклітаксел, репаглінід) через ризик підвищення їх плазмових концентрацій;
• нещодавно перенесене наступне порушення мозкового кровообігу або ішемічний інсульт (у поєднанні з АСК);
• гематологічні (нейтропенія, тромбоцитопіння) та алергічні реакції (висип, ангіоневротичний набряк) на інші тієнопірідіни (тиклопідин, празугріл), через ризик появи перехресних гематологічних та алергічних реакцій (рекомендується проведення їх моніторингу).

Інструкція щодо застосування Плавікса: спосіб і дозування

Плавікс приймають перорально, незалежно від прийому їжі.

Як навантажувальну дозу хворим з гострим коронарним синдромом призначають таблетки в дозі 300 мг, при проведенні підтримувальної терапії використовують таблетки Плавікс 75 мг.

Рекомендований режим дозування Плавікса залежно від показань:

• гострий коронарний синдром без підйому сегмента ST (ІМ без зубця Q на ЕКГ або нестабільна стенокардія): приймають одноразово навантажувальну дозу 300 мг, після цього терапію продовжують, приймаючи 1 раз на добу по 75 мг і комбінуючи з АСК в добовій дозі 75-325 мг; з огляду на те, що використання АСК у великих дозах посилює ризик кровотечі, при даному показанні її рекомендується приймати в дозі, що не перевищує 100 мг; максимальний терапевтичний ефект відзначається через 3 місяці після початку прийому, курс - до 12 місяців;
• гострий коронарний синдром з підйомом сегмента ST (гострий ІМ з підйомом сегмента ST): приймають 1 раз на добу по 75 мг з початковим прийомом одноразової навантажувальної дози 300 мг в поєднанні з АСК і тромболітиками (або без них); комбіноване лікування починають відразу ж після появи перших симптомів ураження, курс - не менше 4 тижнів; при лікуванні хворих старше 75 років прийом навантажувальної дози клопідогріла не призначають; ефективність поєднання клопідогріла і АСК понад 4 тижні при цьому показанні не була вивчена;
• ішемічний інсульт, ІМ, діагностована окклюзійна хвороба периферичних артерій: приймають 1 раз на добу таблетки Плавікс 75 мг;
• фібриляція передсердь: приймають 1 раз на добу по 75 мг, поєднано з клопідогрелом слід почати і потім продовжити прийом АСК в добових дозах 75-100 мг.

У разі пропуску чергової дози, якщо з моменту, коли її потрібно було використовувати пройшло менше 12 годин, потрібно негайно прийняти пропущену дозу, а наступну - в звичайний час. Якщо ж після пропуску прийому пройшло більше 12 годин, рекомендується прийняти наступну чергову дозу в звичайний час (не подвоюючи її).

Генетично обумовлена знижена активність ізоферменту CYP2C19, як правило, асоціюється з ослабленням антиагрегантного ефекту клопідогріла. Режим використання високих доз (600 мг - навантажувальна, а потім 150 мг - підтримувальна доза 1 раз на добу щодня) при низькій активності даного ізоферменту підвищує антиагрегантний вплив речовини. Однак оптимальний режим дозування Плавікса в даний час для пацієнтів з генетично обумовленим зниженим метаболізмом в дослідженнях за оцінками клінічних результатів ще не встановлений.

Побічні дії

Безпека Плавікса визначалася в ході проведення клінічних досліджень за участю понад 44 000 пацієнтів, 12 000 з яких, отримували препарат протягом року або понад. Переносимість клопідогріла в добовій дозі 75 мг в дослідженні CAPRIE в цілому відповідала переносимості АСК в дозі 325 мг на добу, в незалежності від підлоги, віку і расової приналежності пацієнтів.

Нижче перераховані клінічно значущі небажані ефекти, які відзначалися в період проведення досліджень:

• нервова система: нечасто - запаморочення, головний біль, парестезія; рідко - вертиго;
• травна система: часто - біль у животі, діарея, диспепсія; нечасто - блювота, здуття живота, нудота, запор, виразка дванадцятипалої кишки, гастрит, виразка шлунка;
• система кроветворіння: нечасто - зменшення числа тромбоцитів/нейтрофілів у периферичній крові, еозинофілія, лейкопенія;
• згортаюча система крові: нечасто - подовження часу кровотечі;
• дерматологічні реакції: нечасто - свербіж, висип.

Побічні реакції, зареєстровані на підставі даних постмаркетингового досвіду використання Плавікса (з невідомою частотою):

• система кроветворіння: апластична панцитопенія/анемія, гранулоцитопения, агранулоцитоз, придбана гемофілія А, тромботична тромбоцитопенічна пурпура;
• геморагічні порушення: окремі серйозні кровотечі, в більшості випадків такі як скелетно-м'язові, підшкірні, очні крововиливи (в тканині і сітківку ока, кон'юнктивальні), кровотечі з дихальних шляхів (легенева кровотеча, кровохарканя), носові кровотечі, гематурія, кровотечі з післяопераційних ран; випадки кровотечі з летальним результатом (переважно внутрішньочерепні або забрюшинні крововиливи, шлунково-кишкові кровотечі);
• травна система: стоматит, панкреатит, коліт (у т. ч. лімфоцитарний або виразковий), гепатит (неінфекційний), гостра печінкова недостатність;
• дихальна система: бронхоспазм, інтерстиційна/еозинофільна пневмонія;
• серцево-судинна система: зниження артеріального тиску, васкуліт;
• кістково-м'язова система: артралгія, міалгія, артрит;
• статева система і молочна залоза: гінекомастія;
• сечовидільна система: гломерулонефрит;
• алергічні реакції: сироваткова хвороба, анафілактоїдні реакції; перехресні алергічні/гематологічні реакції з іншими тієнопірідинами (тиклопідин, празугрів);
• нервова система: порушення смакового сприйняття;
• психічні порушення: галюцинації, сплутаність свідомості;
• дерматологічні реакції: свербіж, еритематозна/макулопапульозна/ексфоліативна висип, крапивниця, ангіоневротичний набряк, буллезний дерматит (синдром Стівенса - Джонсона, багатоформна еритема, токсичний епідермальний некроліз), гострий генералізований екзантематозний пустуліз, синдром лікарської гіперствальності, екзему, екзему, екзему, плоский, плоский, плоский, плоский, плоский, плоский пустульоз, ліз, синдром, синдр, синдр лікарської гіперної гіперствствствствальності,
• лабораторні та інструментальні дані: відхилення від норми лабораторних показників функціонального стану печінки, зростання рівня креатиніну в крові;
• загальні розлади: лихоманка.

Передозування

Симптомом передозування Плавікса може бути подовження періоду кровотечі, і подальші ускладнення у вигляді виникнення кровотечі. Антидот клопідогріла невідомий.

При розвитку кровотечі проводять відповідні лікувальні заходи. Для швидкого відновлення подовженого часу кровотечі, в разі необхідності, призначають переливання тромбоцитарної маси.

Особливі вказівки

У період терапії Плавіксом, особливо протягом перших тижнів курсу та/або після проведення інвазивних кардіологічних процедур, або оперативного втручання, необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнтів для виявлення будь-яких можливих ознак кровотечі, в т. ч. прихованої.

Через існуючий ризик кровотечі та гематологічні небажані реакції при появі на тлі використання Плавікса характерних симптомів, що свідчать про можливу кровотечу, потрібно негайно зробити клінічний аналіз крові, аналіз функціональної активності тромбоцитів, встановити активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ), число тромбоцитів і провести інші необхідні тести.

При майбутньому проведенні планового хірургічного втручання, якщо при цьому немає необхідності в антиагрегантному ефекті, за 5-7 днів до операції слід припинити прийом Плавікса.

Пацієнти повинні бути поінформовані про те, що в період лікування препаратом (при здійсненні монотерапії або при поєднанні з АСК) може знадобитися більше ніж зазвичай часу для зупинки кровотечі, і що їм необхідно повідомляти лікаря про будь-який розвиток незвичайної кровотечі (по локалізації/тривалості). Також слід повідомляти лікаря (у т. ч. стоматолога) про прийом клопідогрілу перед проведенням будь-якої операції і перед початком застосування будь-якого нового лікарського засобу.

Дуже рідко після прийому Плавікса (іноді навіть короткочасного) відзначалися випадки виникнення тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП), що проявляється такими порушеннями як тромбоцитопенія і мікроангіопатична гемолітична анемія в поєднанні з неврологічними проявами, функціональними порушеннями нирок або лихоманкою. Оскільки ТТП є потенційно життєугрожуючим станом, при її виникненні потрібне проведення невідкладних терапевтичних заходів, включаючи призначення плазмаферезу.

При нещодавньому наступному порушенні мозкового кровообігу або інсульті та наявності високого ризику появи повторних ішемічних ускладнень, поєднане використання клопідогрілу і АСК призводить до підвищення частоти виникнення великих кровотечей. Таке комбіноване лікування потрібно проводити з особливою обережністю і тільки при доведеній клінічній користь його призначення.

Під час курсу терапії були зареєстровані випадки появи придбаної гемофілії. Якщо було підтверджено ізольоване збільшення АЧТВ, що супроводжується або не супроводжується розвитком кровотечі, потрібно розглянути питання про можливість виникнення придбаної гемофілії. При підтвердженні діагнозу необхідно відмовитися від прийому клопідогрілу, перебувати під наглядом фахівця і отримувати відповідне лікування.

У хворих зі слабкою активністю ізоферменту CYP2C19 при використанні Плавікса в рекомендованих дозах відзначається низький рівень вмісту в плазмі активного метаболіту клопідогрела, що обумовлює його менш виражений антиагрегантний вплив. Якщо такі хворі в період терапії приймають зазвичай рекомендовані дози клопідогрела, то при чрескожному коронарному втручанні або гострому коронарному синдромі у них підвищується ризик появи серцево-судинних ускладнень порівняно з хворими, у яких визначається нормальний метаболізм CYP2C19. З метою вибору терапевтичної стратегії можуть бути використані наявні тести для встановлення генотипу CYP2C19.

Зважаючи на відсутність даних щодо використання клопідогрілу на тлі гострого інсульту з давністю менше 7 днів, прийом Плавікса при цьому стані не рекомендується.

Вплив на здатність до управління автотранспортом і складними механізмами

Антиагрегантний засіб Плавікс не має значущого впливу на здатність керувати автотранспортом та іншою складною і потенційно небезпечною технікою.

Застосування під час вагітності та лактації

Під час досліджень на тваринах не було встановлено прямого або опосередкованого негативного впливу клопідогрілу на перебіг вагітності, розвиток ембріона/плоду, пологи та постнатальний розвиток. Але оскільки за результатами випробувань на тваринах не завжди можна спрогнозувати реакцію у людини, а також через відсутність даних адекватно контрольованих клінічних досліджень щодо використання препарату у вагітних жінок, прийом Плавікса під час вагітності протипоказаний.

У дослідженнях на тваринах було встановлено, що препарат і його метаболіти проникають у материнське молоко, тому в період терапії слід припинити годування грудьми.

Застосування в дитячому віці

Плавікс протипоказано приймати особам молодше 18 років, оскільки відсутні дані щодо ефективності та безпеки його використання пацієнтами цієї вікової категорії.

При порушеннях функції нирок

Плавікс слід призначати з обережністю при нирковій недостатності через обмежений клінічний досвід його застосування.

При порушеннях функції печінки

Пацієнтам з важким ступенем печінкової недостатності приймати антиагрегантний засіб протипоказано.

За наявності помірного ступеня печінкової недостатності, на тлі якої підвищується потенційний ризик розвитку кровотечі (зважаючи на обмежений клінічний досвід використання), Плавікс призначають з особливою обережністю. Під час лікування потрібно здійснювати контроль функціональної активності печінки. У разі її важких поразок потрібно враховувати ймовірність виникнення геморагічного діатезу.

Застосування в похилому віці

Терапію Плавіксом у літніх пацієнтів (старше 75 років) рекомендується починати без використання ударної дози.

Лікарська взаємодія

• езомепразол, омепразол та інші інгібітори протонної помпи (ІПП); флуоксетин, флувоксамін, вориконазол, моклобемід, тиклопидин, флуконазол, ципрофлоксацин, карбамазепін, циметидин, хлорамфеникол окскарбазепін, (сильні і помірні інгібітори ізоферменту CYP2C19): можливе зниження рівня концентрації активного метаболіту клопідогріла; з огляду на те що клінічне значення цієї взаємодії не з'ясовано, рекомендується уникати комбінації цих коштів з клопідогрелом; при необхідності поєднаного прийому з ІПП слід використовувати останній з найменшим придушенням ізоферменту CYP2C19, наприклад, пантопразол і лансопразол;
• атенолол і/або ніфедипін: не відзначалося клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії;
• фенобарбітал, естрогени: не спостерігалося значної зміни фармакодинамічної активності клопідогрілу;
• дігоксин, теофіллін: не зазначалося зміни їх фармакокинетичних параметрів;
• антацидні засоби: не виявлено зниження абсорбції клопідогрілу;
• інгібітори АПФ, лід-адреноблокатори, гіполіпідемічні засоби, діуретики, гіпоглікемічні засоби (у т. ч. інсулін), блокатори повільних кальцієвих каналів, коронарні вазодилататори, препарати для гормонозамісної терапії, протиепілептичні засоби, блокатори глікопротеїнових ТЄБ І-рецепторів: не виявлено ознак клінічно значущих небажаних ефектів;
• толбутамід, фенітоїн; НПВП, що метаболізуються під дією ізоферменту CYP2C9: зміна метаболізму даних засобів є малоймовірною.

Аналоги

Аналогами Плавікса є Кардутол, Агрегаль, Детромб, Зілт, Клопідекс, Клопірел, Лістаб, Підогрел, Лопірел, Плагріл та ін.

Терміни та умови зберігання

Берегти від дітей. Зберігати при температурі, що не перевищує 30 ° C.

Термін придатності - 3 роки.

Умови відпустки з аптек

Відпускається за рецептом.

Відгуки про Плавікса

Відгуки про Плавікса здебільшого позитивні. Пацієнти вказують на високу ефективність антиагрегантного засобу при його використанні для розрідження крові в разі загрози формування тромбів. До достоїнств препарату відносять можливість приймати його незалежно від режиму харчування.

У рідкісних випадках зустрічаються скарги на розвиток у період терапії небажаних ефектів у вигляді діареї, метеоризму, нудоти, диспепсії. Недоліком препарату майже всі вважають його високу вартість, а "