Лопірел

Лопірел: інструкція щодо застосування та відгуки

Латинська назва: Lopirel

Код ATX: B01AC04

Діюча речовина: клопідогріл (clopidogrel)

Виробник: Лтд. Актавіс, Мальта

Актуалізація опису та фото: 02.11.2021

Лопірел - антиагрегантний засіб.

Форма випуску та склад

Лопірел випускається у формі таблеток у плівковій оболонці: круглих, двояковипуклих, рожевих, з гравіюванням «I» на одній зі сторін (по 7 або 10 таблеток в блістері: у картонній пачці 1, 2, 4 або 8 блістерів по 7 таблеток або 1, 2, 3, 5, 6, 9 або 10 блістерів по 10 таблеток, у картонній пачці для стаціонару 10, 20, 30 або 40 блістерів).

У 1 таблетці Лопірел містяться:

• діюча речовина: клопідогрів - 75 мг;
• допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактоза, тальк, гліцерил дибегенат, кросповідон (тип А);
• оболонка: Опадрай II 85G34669 Рожевий [тальк, спирт полівініловий, макрогол 3350, титану діоксид (Е171), барвник заліза оксид червоний (Е172), лецитин (Е322)].

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Клопідогрел відноситься до категорії пролекарств. Один з його метаболітів є активним інгібітором агрегації тромбоцитів: інгібує пов'язування аденозиндифосфату (АДФ) і P2Y₁₂-рецептора тромбоцитів з подальшою АДФ-опосередкованою активацією комплексу глікопротеїну ВДП/РІА, що викликає придушення агрегації тромбоцитів. Незворотний механізм пов'язування дозволяє забезпечити несприйнятливість тромбоцитів до стимуляції АДФ протягом усього терміну їх життя (приблизно 7-10 діб). Нормальна функція тромбоцитів відновлюється залежно від швидкості їх оновлення.

Також препарат інгібує агрегацію тромбоцитів, що викликається відмінними від АДФ агоністами. Утворення активного метаболіту викликано дією ізоферментів системи Р₄₅₀, а оскільки частина ізоферментів може відрізнятися поліморфізмом або інгібуватися іншими препаратами, не у кожного пацієнта спостерігається достатнє інгібування агрегації тромбоцитів.

Фармакодинамічні властивості

Щоденний прийом клопідогрілу в дозі 75 мг забезпечує істотне придушення АДФ-індуційованої агрегації тромбоцитів вже з першої доби прийому. Поступово протягом 3-7 діб ступінь придушення зростає, виходячи на постійний рівень після досягнення рівноважного стану. При прийомі добової дози 75 мг в рівноважному стані агрегація тромбоцитів придушується на 40-60%. Протягом 5 діб після припинення прийому препарату час кровотечі та агрегація тромбоцитів поступово повертаються до початкового рівня.

Клінічна ефективність/безпека

Клопідогрел запобігає розвитку атеротромбозу при будь-якій локалізації атеросклеротичного ураження судин (наприклад, при ураженнях коронарних, периферичних або церебральних артерій).

У ході клінічного дослідження ACTIVE-A показано, що при наявності фібриляції передсердь у пацієнтів, які мали один або більше факторів ризику виникнення судинних ускладнень, але могли приймати непрямі  агулянти, поєднання клопідогрілу і ацетилсаліцилової кислоти (порівняно з монотерапією ацетилсаліцилової кислотою) зменшувало частоту разом узятих інфаркту міокарда, інсульту, системної тромбоемболії поза ЦНС або судинної смертності, головним чином, за рахунок зниження ризику розвитку інсульту. Ефективність спільного прийому клопідогріла і ацетилсаліцилової кислоти проявлялася рано і зберігалася протягом 5 років. Зниження ймовірності розвитку великих судинних ускладнень у пацієнтів, які приймали ацетилсаліцилову кислоту і клопідогріл, в основному забезпечувалося значним зменшенням частоти інсультів. При терапії даними препаратами ризик виникнення інсульту будь-якої тяжкості знижувався, також була зафіксована тенденція до зменшення частоти випадків інфаркту міокарда, але не виявлені відмінності частоти тромбоемболій поза ЦНС або судинної смерті. Поряд з цим прийом клопідогріла і ацетилсаліцилової кислоти зменшував загальну кількість часу госпіталізації пацієнтів з проблемами серцево-судинної системи.

Фармакокинетика

Всмоктування

Як при одноразовому, так і при курсовому прийомі клопідогріла в дозі 75 мг на добу речовина швидко всмоктується. У середньому максимальна концентрація незміненого клопідогрілу в плазмі крові досягається приблизно через 45 хвилин після перорального прийому і становить від 2,2 до 2,5 нг/мл. Абсорбція клопідогріла нирками (за даними виведення його метаболітів) становить не менше 50%.

Розподіл

Клопідогрів і основний його неактивний метаболіт, що циркулює в крові, in vitro обратимо зв'язуються з білками плазми на 98 і 94% відповідно. In vitro дані зв'язки є ненасичуваними в широкому діапазоні концентрацій.

Метаболізм

Діюча речовина інтенсивно метаболізується в печінці. Клопідогрів in vivo і in vitro метаболізується двома способами: через естерази з подальшим гідролізом, в результаті чого утворюється неактивне похідне карбоксильної кислоти (85%) від метаболітів, які циркулюють в системному кровотоку; через систему цитохрому Р₄₅₀.

На початковому етапі клопідогрів метаболізується до проміжного метаболіту - 2-оксоклопідогріла. Подальший метаболізм оксоклопідогріла викликає появу активного метаболіту - тіольного похідного клопідогрела. Цей шлях метаболізму in vitro відбувається за участю ізоферментів CYP2C19, CYP3A4, CYP2B6 і CYP1A2. Виділений in vitro активний тиольний метаболіт незворотно і швидко зв'язується з рецепторами тромбоцитів, інгібуючи їх агрегацію.

У разі одноразового прийому клопідогріла в дозі 300 мг максимальна концентрація активного метаболіту вдвічі перевищує аналогічний показник у разі прийому підтримувальної дози клопідогріла 75 мг протягом 4 діб. Максимальна концентрація активного метаболіту клопідогріла зафіксована через 0,5-1 годину після прийому препарату.

Виведення

У людини після перорального прийому 14С-міченого клопідогріла протягом 120 годин приблизно 46% радіоактивності виділяється через кишечник і приблизно 50% радіоактивності - через нирки. Після одноразового прийому клопідогріла в дозі 75 мг величина періоду напіввиведення становить приблизно 6 годин. При одноразовому прийомі та прийомі повторних доз період напіввідання циркулюючого в крові основного неактивного метаболіту становить близько 8 годин.

Фармакогенетика

Активний метаболіт клопідогріла і проміжний метаболіт 2-оксоклопідогріл утворюються за допомогою ізоферменту CYP2C19. Генотип ізоферменту CYP2C19 впливає на антиагрегантну дію і фармакокинетику активного метаболіту в ході дослідження агрегації тромбоцитів ex vivo.

Аллель гена CYP2C19 * 1 відповідає повністю функціональному метаболізму, а алелі генів CYP2C19 * 3 і CYP2C19 * 2 нефункціональні і є причиною зниження метаболізму у більшої частини представників монголоїдної (99%) і європеоїдної (85%) рас. Інші алелі, які обумовлюють зниження або відсутність метаболізму (включаючи алелі генів CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7, * 8, але не обмежуючись ними), зустрічаються рідше. Пацієнти, які є слабкими метаболізаторами, повинні мати два зазначені алелі гена з втратою функції. За літературними даними, частота зустрічності фенотипів слабких метаболізаторів CYP2C19 у осіб негроїдної раси становить 4%, європеоїдної раси - 2%, у китайців - 14%.

Для оцінки фармакокінетики і антиагрегантної дії при прийомі початкової дози клопідогріла 300 мг і подальшого його прийому по 75 мг на добу, а також при прийомі початкової дози клопідогріла 600 мг і подальшого його прийому по 150 мг на добу протягом 5 діб (до досягнення рівноважного стану) було проведено перехресне дослідження за участю 40 добровольців у 4 групах по 10 осіб з 4 підтипами ізоферменту CYP2C19 (ультрашвидкі, інтенсивні, слабкі або проміжні метаболізатори). В результаті у інтенсивних, проміжних і ультрашвидких метаболізаторів не було виявлено істотних відмінностей в експозиції активного метаболіту, а також в середніх значеннях інгібування агрегації тромбоцитів (індуційованої АДФ). Експозиція активного метаболіту у слабких метаболізаторів порівняно з інтенсивними метаболізаторами зменшувалася на 63-71%. У разі використання схеми 300 мг/75 мг антитромбоцитарна дія у слабких метаболізаторів знижувалася із середніми значеннями інгібування агрегації тромбоцитів, які склали 24% (через 24 години) і 37% (на 5-ту добу) порівняно із середніми значеннями інгібування агрегації тромбоцитів у інтенсивних (39% - через 24 години і 58% - на 5-ту добу) і проміжних (37% - через 24 години і 60% - на 5-ту добу) метаболізаторів. У разі використання схеми 600 Аллель гена CYP2C19 * 1 забезпечує повністю функціональний метаболізм мг/150 мг експозиція активного метаболіту у слабких метаболізаторів була вищою, ніж при схемі 300 мг/75 мг. Середнє значення інгібування агрегації тромбоцитів становило при цьому 32% (через 24 години) і 61% (на 5-ту добу), що було більше аналогічного показника для схеми 300 мг/75 мг, але було подібно групам пацієнтів з підвищеною інтенсивністю CYP2C 19-метаболізму, які отримували лікування за схемою 300 мг/75 мг. Слід зазначити, що в дослідженні з урахуванням клінічного результату для пацієнтів зазначеної групи режим дозування клопідогрілу поки не встановлений.

Мета-аналіз шести досліджень, який включає дані 335 добровольців, які отримували клопідогріл і перебували в стані рівноважної концентрації, свідчить, що експозиція активного метаболіту у слабких метаболізаторів зменшувалася на 72%, а у проміжних - на 28%, хоча середнє значення інгібування агрегації тромбоцитів було знижено в порівнянні з інтенсивними метаболізаторами на 21,4 і 5,9% відповідно.

Оцінка зв'язку генотипу CYP2C19 і клінічних результатів у отримували клопідогрів пацієнтів в проспективних, контрольованих, рандомізованих дослідженнях не проводилася, проте до теперішнього моменту є результати декількох ретроспективних аналізів. Опубліковані дані декількох когортних досліджень, а також результати генотипування в клінічних дослідженнях: CHARISMA (n = 2428), CURE (n = 2721), TRITON-TIMI 38 (n = 1477), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), ACTIVE-A (n = 601).

У трьох когортних дослідженнях (Giusti, Collet, Sibbing) і клінічному дослідженні TRITON-TIMI 38 у пацієнтів комбінованої групи зі слабким і проміжним метаболізмом зафіксована велика частота серцево-судинних ускладнень (інфаркт міокарда, інсульт, летальний результат) або тромбозу стента в порівнянні з аналогічними ускладненнями.

У когортному дослідженні Simon і дослідженні CHARISMA збільшена частота серцево-судинних ускладнень зареєстрована лише у слабких метаболізаторів (при порівнянні з інтенсивними).

У когортному дослідженні Trenk і дослідженнях CLARITY, CURE, ACTIVE-A не зафіксовано зв'язок серцево-судинних ускладнень з інтенсивністю CYP2C19-метаболізму.

Клінічні дослідження, здійснені до теперішнього часу, мають обсяг вибірки, недостатній для виявлення відмінностей клінічного результату у тих, що мають низьку активність ізоферменту CYP2C19 пацієнтів.

Особливі клінічні випадки

Фармакокинетика активного метаболіту клопідогріла для окремих груп не вивчена.

При дослідженнях із залученням добровольців похилого віку (понад 75 років) у порівнянні з даними добровольців молодого віку не були отримані відмінності за часом кровотечі та показниками агрегації тромбоцитів. Для терапії пацієнтів похилого віку корекція дози Лопірела не потрібна.

Фармакокинетика клопідогріла у пацієнтів віком до 18 років не вивчена.

При важких ураженнях нирок (при кліренсі креатиніна від 5 до 15 мл/хв) в результаті повторного використання клопідогрела в дозі 75 мг на добу ступінь ініціювання АДФ-індуційованої агрегації тромбоцитів була на 25% нижче аналогічного показника у здорових добровольців, проте подовження часу кровотечі залишалося аналогічним цьому показнику для здорових добровольців, які отримували добову дозу клопідогріла 75 м. Препарат добре переносився всіма пацієнтами.

При важких ураженнях печінки в результаті прийому клопідогрілу в дозі 75 мг на добу протягом 10 діб ступінь інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів була подібною до цього показника для здорових добровольців. Обидві групи також були співставні за середнім часом кровотечі.

Поширеність алелей генів ізоферменту CYP2C9, які відповідають за знижений і проміжний метаболізм, різна у представників різних расових груп. Для представників монголоїдної раси є невеликий обсяг літературних даних, що не дозволяє провести оцінку значення генотипування ізоферменту CYP2C19 щодо розвитку ішемічних ускладнень.

Покази застосування

Лопірел використовується для запобігання наступних станів/захворювань:

• атеротромботичні ускладнення у дорослих пацієнтів з інфарктом міокарда (давність від декількох днів до 35 діб), ішемічним інсультом (давність від 7 діб до 6 місяців) або діагностованим окклюзійним захворюванням периферичних артерій;
• атеротромботичні ускладнення у дорослих пацієнтів, які мають гострий коронарний синдром: з підйомом сегмента ST (гострий інфаркт міокарда) при здійсненні медикаментозного лікування та можливості проведення тромболізису (спільно з ацетилсаліциловою кислотою); без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), у тому числі у пацієнтів після стентування за допомогою чрескожного коронарного втручання (спільно з ацетилсаліциловою кислотою);
• тромбоемболічні та атеротромботичні ускладнення при мерехтливій аритмії (фібриляції передсердь) у пацієнтів з мерехтливою аритмією (фібриляцією передсердь), які мають один або кілька факторів ризику виникнення судинних ускладнень, низьку ймовірність розвитку кровотечей і не можуть використовувати непрямі ^ агулянти (в поєднанні з ацетиловою ітом).

Протипоказання

• гостра кровотеча (внутрішньочерепний крововилив, кровотеча з пептичної виразки та ін.);
• важка печінкова недостатність;
• спадкова непереносимість лактози, синдром мальабсорбції глюкози-галактози і дефіцит лактази;
• дитячий вік до 18 років;
• вагітність;
• період годування грудьми;
• гіперчутливість до компонентів препарату.

Лопірел призначається з обережністю в наступних випадках:

• ниркова недостатність;
• помірна печінкова недостатність із супутньою схильністю до кровотечі;
• травми, хірургічні втручання;
• захворювання, при яких можливий розвиток кровотечей (особливо внутрішньоочних або шлунково-кишкових);
• одночасний прийом інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, нестероїдних протизапальних препаратів (у тому числі селективних інгібіторів циклооксигенази-2), гепарину, варфарину, інгібіторів глікопротеїну ТЄБ/СТІа;
• наявність в анамнезі гематологічних і алергічних реакцій на інші тієнопірідіни (прасугріл, тиклопідін);
• генетично обумовлене зниження функції ізоферменту CYP2C19.

Спосіб застосування та дозування

Лопірел приймається перорально незалежно від їжі.

Застосування у дорослих і пацієнтів похилого віку, які мають нормальну активність ізоферменту CYP2C19

При інфаркті міокарда, ішемічному інсульті і діагностованої окклюзійної хвороби периферичних артерій 1 раз на добу призначається по 75 мг Лопірела.

При гострому коронарному синдромі без підйому сегмента ST (інфаркті міокарда без зубця Q, нестабільної стенокардії) лікування повинно починатися одноразовим прийомом навантажувальної дози (300 мг), після чого 1 раз на добу призначається 75 мг (спільно з добовою дозою ацетилсаліцилової кислоти 75-325 мг). Оскільки використання більш високих кількостей ацетилсаліцилової кислоти збільшує ризик кровотечі, доза ацетилсаліцилової кислоти, рекомендована при такому показанні, не повинна бути більше 100 мг. Оптимальна тривалість терапії офіційно не визначена. Згідно з даними клінічних досліджень, препарат доцільно приймати до 1 року. Максимальний сприятливий ефект спостерігається до 3 місяця лікування.

При гострому коронарному синдромі з підйомом сегмента ST (гострому інфаркті міокарда, що характеризується підйомом сегмента ST) одноразово призначається навантажувальна доза Лопірела 300 мг з подальшим прийомом 75 мг 1 раз на добу в поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою (в комбінації з тромболітиками або без них). При лікуванні пацієнтів у віці 75 років і старше терапія Лопірелом повинна здійснюватися без прийому навантажувальної дози. Комбінована терапія починається відразу після появи симптомів і триває протягом 4 тижнів. Ефективність застосування комбінації ацетилсаліцилової кислоти і клопідогріла при цих показаннях понад 4 тижні не вивчена.

При мерехтливій аритмії (фібриляції передсердь) 1 раз на добу призначається 75 мг Лопірела. Спільно з клопідогрелом слід починати і продовжувати застосування ацетилсаліцилової кислоти (добова доза 75-100 мг).

У разі пропуску прийому чергової дози Лопірела слід дотримуватися наступних рекомендацій:

• якщо після пропуску прийому дози пройшло менше 12 годин, слід негайно прийняти дозу Лопірела, а наступні дози препарату приймати в звичайному режимі;
• якщо після пропуску прийому дози пройшло більше 12 годин, слід прийняти наступну дозу Лопірела в звичайному режимі (прийом подвійної дози забороняється).

Застосування у пацієнтів, які мають генетично обумовлену знижену активність ізоферменту CYP2C19

При низькій активності ізоферменту CYP2C19 антиагрегантна дія клопідогріла зменшується. При використанні підвищених доз (навантажувальна доза 600 мг, а потім по 150 мг на добу щодня) антиагрегантний ефект клопідогріла збільшується. Враховуючі клінічні результати дослідження не дозволили встановити оптимальний режим дозування препарату для пацієнтів зі зниженим метаболізмом, обумовленим низькою активністю ізоферменту CYP2C19.

Застосування у пацієнтів різної етнічної приналежності

Для представників різних етнічних груп поширеність алелей генів ізоферменту CYP2C19, які відповідають за знижений і проміжний метаболізм клопідогріла до активного метаболіту, розрізняється. Є лише обмежена інформація по представникам монголоїдної раси в частині оцінки зв'язку генотипу ізоферменту CYP2C19 і клінічних результуючих подій.

Застосування чоловіків і жінок

Невелике дослідження, що порівнює фармакодинамічні властивості Лопірела біля обох статей, показало меншу ступінь інгібування АДФ-індуційованої агрегації тромбоцитів у жінок, проте відмінності в часі кровотечі були відсутні. У ході великого контрольованого дослідження CAPRIE (поєднання клопідогрілу і ацетилсаліцилової кислоти у пацієнтів з підвищеною ймовірністю розвитку ішемічних ускладнень) у жінок і чоловіків частота клінічних результатів, відхилень клініко-лабораторних показників від норми та інших побічних дій була однаковою.

Побічні дії

Дослідження безпеки було проведено із залученням понад 44 000 пацієнтів, включаючи понад 12 000 пацієнтів, терапія яких проводилася не менше 1 року. Загальна переносимість клопідогріла аналогічна переносимості ацетилсаліцилової кислоти незалежно від расової приналежності, статі і віку пацієнтів. Під час низки клінічних досліджень (CURE, CAPRIE, COMMIT, CLARITY, ACTIVE А) виявлено клінічно значущі побічні ефекти, перелічені нижче.

У випробуванні CAPRIE переносимість клопідогрілу (добова доза 75 мг) відповідала аналогічному показнику для ацетилсаліцилової кислоти (добова доза 325 мг). У спонтанних повідомленнях є інформація про небажані реакції.

Під час клінічних досліджень і постмаркетингового застосування клопідогрілу найчастіше реєструвалися факти розвитку кровотечі (особливо в перший місяць лікування).

Під час клінічного дослідження CAPRIE сумарна частота кровотечі при роздільному застосуванні клопідогрілу або ацетилсаліцилової кислоти становила 9,3%. Важкі кровотечі при застосуванні клопідогрела фіксувалися з тією ж частотою, що і при використанні ацетилсаліцилової кислоти.

У ході клінічного дослідження CURE при застосуванні ацетилсаліцилової кислоти і клопідогрілу протягом 7 діб після аортокоронарного шунтування у тих пацієнтів, які призупинили лікування більш ніж за 5 діб до операції, підвищення частоти важких кровотечей не спостерігалося. У пацієнтів, які продовжили приймати комплекс зазначених препаратів протягом 5 діб до початку аортокоронарного шунтування, важкі кровотечі спостерігалися з частотою 9,6% (для поєднання ацетилсаліцилова кислота + клопідогрів) і 6,3% (для поєднання ацетилсаліцилова кислота + плацебо).

Під час клінічного дослідження CLARITY спостерігалося загальне збільшення частоти кровотечі для групи ацетилсаліцилова кислота + клопідогрел порівняно з групою ацетилсаліцилова кислота + плацебо. В обох групах частота важких кровотечей була аналогічною і майже не залежала від виду гепаринової або фібринолітичної терапії та вихідних характеристик пацієнтів.

Під час клінічного дослідження COMMIT сумарна частота церебральних крововиливів або великих нецеребральних кровотечей була низькою і не різнилася для обох груп.

Під час клінічного дослідження ACTIVE-A частота виникнення великих кровотечей для групи ацетилсаліцилова кислота + клопідогріл була вищою, ніж для групи ацетилсаліцилова кислота + плацебо (6,7% і 4,3%, відповідно). В основному великі кровотечі в обох групах були позачорепними (5,3% і 3,5% відповідно), найчастіше розвивалися шлунково-кишкові кровотечі (3,5% і 1,8% відповідно). У групі ацетилсаліцилова кислота + клопідогрів внутрішньочерепні крововиливи зустрічалися частіше в порівнянні з групою ацетилсаліцилова кислота + плацебо (1,4% і 0,8% відповідно). Також не були зафіксовані статистично значущі відмінності для цих груп по частоті розвитку геморагічного інсульту (0,8% і 0,6% відповідно) і фатальних кровотечей (1,1% і 0,7% відповідно).

У клінічних дослідженнях і при спонтанних повідомленнях зафіксовані такі небажані реакції:

• лімфатична і кровоносна системи: нечасто - еозинофілія, лейкопіння, тромбоцитопенія; рідко - нейтропенія (включаючи важку нейтропенію); дуже рідко - апластична анемія, тромботична тромбоцитопенічна пурпура, агранулоцитоз, панцитопіння, важка тромбоцитопенія, гранулоцитопения, придбана гемофілія (тип А), анемія;
• імунна система: дуже рідко - анафілактоїдні реакції, сироваткова хвороба; частота невідома - розвиток перехресних реакцій гіперчутливості з тієнопиридинами (наприклад, з тиклопидином і прасугрілом);
• психіка: дуже рідко - супутаність свідомості, галюцинації;
• нервова система: нечасто - головний біль, внутрішньочерепний крововилив (окремі випадки з летальним результатом), запаморочення, парестезія; дуже рідко - порушення смаку;
• зір: нечасто - очні крововиливи (в тканині очі, кон'юнктиву, сітківку);
• слух: рідко - вертиго;
• судини: часто - гематоми; дуже рідко - кровотеча з операційної рани, важкі кровотечі, зниження артеріального тиску, васкуліт;
• дихальна система: часто - носова кровотеча; дуже рідко - бронхоспазм, кровотеча з органів дихання (легенева кровотеча, кровохаркання), еозинофільна пневмонія, інтестинальний пневмоніт;
• шлунково-кишковий тракт: часто - діарея, шлунково-кишкові кровотечі, диспепсія, біль у животі; нечасто - гастрит, виразка шлунка та дванадцятиперстної кишки, нудота, блювота, метеоризм, запор; рідко - ретроперитонеальна кровотеча; дуже рідко - ретроперитонеальна і шлунково-кишкова кровотеча з летальним результатом, коліт (включаючи лімфоцитарний або виразковий), панкреатит, стоматит;
• печінка і сечоводні шляхи: дуже рідко - гепатит, гостра печінкова недостатність, відхилення в лабораторних дослідженнях функціонального стану печінки;
• шкіра і підшкірні тканини: часто - синці; нечасто - шкірний свербіж, висип, пурпура; дуже рідко - ангіоневротичний набряк, буллезний дерматит (багатоформна еритема, синдром Стівенса - Джонсона, токсичний епідермальний некроліз), синдром лікарської гіперчутливості, еритематозний або ексфоліативний висип, лікарський висип із системними симптомами та еозинофілією, крапивниця, плоский лишай, екзема;
• кістково-м'язова та сполучна тканина: дуже рідко - артрит, гемартроз (крововилив у кістково-м'язовій системі), міалгія, артралгія;
• нирки та сечоводні шляхи: нечасто - гематурія; дуже рідко - збільшення концентрації креатиніну в крові, гломерулонефрит;
• інструментальні та лабораторні дослідження: нечасто - зниження кількості нейтрофілів, подовження часу кровотечі, зменшення кількості тромбоцитів;
• порушення на ділянці введення та загальні розлади: часто - кровотечі з місця пункції; дуже рідко - лихоманка.

Передозування

У разі передозування Лопірела може збільшитися час кровотечі з розвитком подальших ускладнень у вигляді кровотечі.

У разі виникнення описаних явищ необхідно провести відповідні лікувальні заходи. Для швидкої корекції часу кровотечі рекомендовано переливання тромбоцитарної маси. Антидот клопідогріла відсутній.

Особливі вказівки

Кровотечі, гематологічні порушення

При появі клінічних симптомів, що вказують на виникнення кровотечі та ризик розвитку небажаних ефектів, необхідно забезпечити термінове проведення клінічного аналізу крові, визначення активованого часткового тромбопластинового часу, кількості тромбоцитів, показників функціональної активності тромбоцитів, а також проведення інших необхідних досліджень.

Лопірел необхідно з обережністю застосовувати у пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку кровотечі, пов'язаної з хірургічними втручаннями, травмами, іншими патологічними станами, і у пацієнтів, які отримують нестероїдні протизапальні препарати (зокрема, ацетилсаліцилову кислоту, гепарин, інгібітори глікопротеїну.

Протягом перших тижнів терапії Лопірелом та/або після проведення інвазивної кардіологічної процедури або хірургічного втручання слід вести ретельний контроль наявності ознак кровотечі, в тому числі прихованого.

Через можливе посилення інтенсивності кровотечі спільне застосування Лопірела і варфарина не рекомендується. Виняток становлять рідкісні клінічні ситуації: наявність у лівому шлуночку флотуючого тромбу, стентування у пацієнтів з мерехтливою аритмією та ін.

У разі майбутньої планової хірургічної операції та за відсутності необхідності у забезпеченні антитромбоцитарного ефекту прийом Лопірела потрібно припинити за 7 діб до втручання.

Перед початком прийому будь-яких нових лікарських препаратів і перед майбутньою операцією пацієнт повинен повідомити лікаря (в тому числі і стоматолога) про прийом Лопірела.

Препарат подовжує час кровотечі, тому повинен з обережністю застосовуватися у пацієнтів, що мають захворювання, які схвильовані до виникнення кровотечі (особливо внутрішньоочних і шлунково-кишкових).

Пацієнта необхідно попередити про те, що в разі прийому Лопірела (в монотерапії або в поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою) зупинка кровотечі вимагає більше часу. При виникненні незвичайної кровотечі (за тривалістю або локалізацією) необхідно звернутися за консультацією до лікаря.

Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП)

Навіть після нетривалого прийому клопідогрела дуже рідко відзначалися випадки розвитку тромботичної тромбоцитопенічної пурпури, яка характеризувалася тромбоцитопенією, мікроангіопатичною гемолітичною анемією, що супроводжувалася порушенням функції нирок, лихоманкою, неврологічними розладами. ТТП вважається потенційно загрозливим для життя явищем, що вимагає негайного лікування, в тому числі проведення плазмаферезу.

Придбана гемофілія