Герцептин

Герцептин: інструкція щодо застосування та відгуки

Латинська назва: Herceptin

Код ATX: L01XC03

Діюча речовина: трастузумаб (trastuzumab)

Виробник: F. Hoffmann-La Roche Ltd. (Швейцарія)

Актуалізація опису та фото: 08.11.2021

Герцептин - протипухлинний препарат на основі моноклональних антитіл.

Форма випуску та склад

Лікарські форми Герцептіна:

• Ліофілізат для приготування розчину для інфузій: порошок від світло-жовтого до білого кольору; відновлений розчин - безбарвний або світло-жовтого кольору, прозорий або злегка опалесціюючий (у безбарвних скляних флаконах, у картонній пачці 1 флакон);
• Ліофілізат для приготування концентрату для приготування розчину для інфузій: порошкоподібна маса від світло-жовтого до білого кольору; відновлений розчин - прозорий або злегка опалесціюючий від безбарвного до світло-жовтого кольору (у безбарвних скляних флаконах, у картонній пачці 1 флакон у комплекті з розчинником);
• Розчин для підшкірного (п/к) введення: прозора або опалесціююча рідина, безбарвна або жовтувата (по 5 мл у безбарвних скляних флаконах, у картонній пачці 1 флакон).

Діюча речовина Герцептина - трастузумаб:

• 1 флакон з ліофілізатом для приготування розчину для інфузій - 150 мг;
• 1 флакон з ліофілізатом для приготування концентрату для приготування розчину для інфузій - 440 мг;
• 1 флакон з розчином для п/к введення - 600 мг.

Допоміжні компоненти:

• Ліофілізат для приготування розчину для інфузій: лід, -трегалози дигідрат, L-гістидина гідрохлорид, полісорбат 20, L-гістидін;
• Ліофілізат для приготування концентрату для приготування розчину для інфузій: L-гістидін, лід, -трегалози дигідрат, L-гістидина гідрохлорид, полісорбат 20;
• Розчин для п/до введення: полісорбат 20, рекомбінантна людська гіалуронідаза (rHuPH20), L-гістидина гідрохлориду моногідрат, L-метіонін, лід-трегалози дигідрат, L-гістидін, вода для ін'єкцій.

Розчинник: бензиловий спирт, вода для ін'єкцій.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Трастузумаб складається з рекомбінантних ДНК-похідних гуманізованих моноклональних антитіл, селективно взаємодіючих з позаклітинним доменом рецепторів епідермального фактора зростання людини 2 типу (HER2). Дані антитіла являють собою IgG₁, які складаються з людських регіонів (костянтні сегменти важких ланцюгів) і мишачих ділянок антитіла р185 HER2, що визначають комплементарність до HER2.

Прото-онкоген HER2 або c-erB2 кодує трансмембранний рецептороподібний білок, що має молекулярну масу 185 кДа. Його структура схожа зі структурою інших членів сімейства рецепторів епідермального ростового фактора. Гіперекспресія HER2 визначається в тканині, ураженій первинним раком молочної залози (РМЖ), у 15-20% пацієнтів.

Загальна частота виявлення HER2-позитивного статусу в тканинах великого раку шлунка при скринінгу хворих становить 15% ІГХ3 + (ІГХ - імуногістохімічне дослідження) та ІГХ2 +/FISH + (метод гібридизації in situ) або 22,1% - при використанні більш обширного визначення FISH + або ІГХ3 +. Ампліфікація гена HER2 обумовлює гіперекспресію білка HER2, локалізованого на мембрані пухлинних клітин, що, в свою чергу, провокує перманентну активацію рецептора HER2. Позаклітинний домен рецептора (ECD, p105) може проникати («слуховуватися») в кровотік і виявлятися в зразках сироватки крові. Результати досліджень доводять, що пацієнти з РМЖ, у яких відзначається гіперекспресія або ампліфікація HER2 в пухлинних тканинах, мають меншу виживаність без симптомів захворювання порівняно з пацієнтами, у яких відсутні гіперекспресія або ампліфікація HER2 в пухлинній тканині.

Трастузумаб блокує проліферацію людських пухлинних клітин з гіперекспресією HER2 in vitro і in vivo. In vitro клітинна цитотоксичність даної речовини, що є антитілозалежною, в основному спрямована на пухлинні клітини, що володіють гіперекспресією HER2.

При проходженні курсу неоад'ювантної-ад'ювантної терапії у 7% хворих, які отримували Герцептин внутрішньовенно, визначаються антитіла до трастузумабу (це не залежить від вихідного рівня антитіл).

Клінічна значущість даних антитіл не вивчена. Однак вони, мабуть, не впливають негативно на безпеку, ефективність (вона визначається за повною патологічною відповіддю) або фармакокинетику препарату при внутрішньовенному введенні.

Відомості про імуногенність при використанні Герцептина в лікуванні раку шлунка відсутні.

Фармакокинетика

Фармакокінетика трастузумабу досліджувалася у пацієнтів з метастатичним РМЖ (мРМЖ) і ранніми стадіями РМЖ, а також у пацієнтів з діагнозом «поширений рак шлунка». Вивчення міжлікарської взаємодії спеціально не проводилося.

Рак молочної залози

При введенні Герцептіна у вигляді інфузій невеликої тривалості в дозі 500, 250, 100, 50 і 10 мг один раз на тиждень його фармакокинетика залишалася нелінійною. При підвищенні дози кліренс трастузумаба знижувався.

Період напіввідання активної речовини варіюється від 28 до 38 днів, тому період екскреції трастузумабу після скасування лікарського засобу досягає 27 тижнів (190 днів або 5 періодів напіввиведення).

Рівноважний стан досягається приблизно через 27 тижнів. При застосуванні популяційного фармакокінетичного методу (модель-залежний аналіз, двокамерна модель) оцінки результатів досліджень I, II і III фази при мРМЖ медіана передбачуваної площі під кривою «концентрація-час» (AUC) в рівноважному стані через 3 тижні була дорівнювати 1677 мг· сут/л після введення 3 доз (2 мг/кг) щотижня і 1793 введро/скількап. Розраховані медіани максимальної концентрації становили 104 і 189 мг/л, а мінімальної концентрації - 64,9 і 47,3 мг/л. Середня рівноважна мінімальна концентрація на день 21 циклу 18 (останнього циклу при тривалості терапії 1 рік) дорівнювала 68,9 мкг/мл, а середня рівноважна максимальна концентрація - 225 мкг/мл у хворих з ранніми стадіями РМЖ, яким вводили трастузумаб у навантажувальній дозі 8 мг/кг, потім переходячи до підтримувальної дози 6 мг/кг (зменшення відбувалося через 3 тижні). Ці показники були співставні з такими у хворих з мРМЖ.

Для хворого з масою тіла 68 кг стандартний кліренс трастузумабу становить 0,241 л/сут.

При проведенні всіх клінічних досліджень обсяг розподілу в центральній камері дорівнює 3,02 л, а в периферичній - 2,68 л для звичайного пацієнта.

У сироватці крові деяких хворих з РМЖ і HER2 гіперекспресією знайдено циркулюючий позаклітинний домен HER2-рецептора (антиген, що «слущується» з поверхні клітини). У 64% хворих, які зазнали обстеження, у вихідних зразках сироватки визначено антиген, який «слущується» з клітки, в концентрації, що дорівнює 1880 нг/мл (медіана становить 11 нг/мл). У хворих з високим вмістом «слущується» з клітини антигену при введенні Герцептина щотижня терапевтична концентрація трастузумабу в сироватці визначалася до 6-го тижня. Значущого зв'язку між вихідною концентрацією антигену, який «слущується» з клітини, і клінічною відповіддю не спостерігається.

Поширений рак шлунка

Для дослідження фармакокінетики трастузумабу на тлі рівноважного стану у хворих з поширеним раком шлунка після введення Герцептіна в навантажувальній дозі 8 мг/кг з подальшим введенням препарату в дозі 6 мг/кг через кожні 3 тижні використовувався фармакокинетичний нелінійний двокамерний популяційний метод із застосуванням результатів дослідження III фази.

Зареєстрований діапазон концентрацій трастузумабу в сироватці крові виявлявся нижче, що свідчило про більш високий загальний кліренс Герцептина у хворих з поширеним раком шлунка, ніж у хворих з РМЖ, яким вводили ті ж дози препарату. Причина цього залишається невідомою.

При високих концентраціях загальний кліренс проявляє тенденцію до лінійної залежності від дози. Період напіввідання становить приблизно 26 днів.

Медіана передбачуваного параметра AUC (в рівноважному стані протягом тритижневого періоду) дорівнює 1213 мг· сут/л, медіана максимальної концентрації в рівноважному стані - 132 мг/л, медіана мінімальної концентрації в рівноважному стані - 27,6 мг/л.

Інформація про вміст циркулюючого позаклітинного домену HER2-рецептора (антиген, «слущується» з клітки) в сироватці хворих з раком шлунка відсутня.

Окремі дослідження фармакокінетики трастузумабу у пацієнтів з дисфункціями нирок/печінки або пацієнтів похилого віку не проводилися. Вік хворого не впливає на фармакокінетичні показники трастузумабу.

Покази застосування

Згідно з інструкцією, Герцептин застосовується для лікування метастатичного раку молочної залози з пухлинною гіперекспресією HER2:

• Монотерапія (після однієї або декількох схем хіміотерапії);
• Комбіноване лікування з доцетакселом або паклітакселом (за відсутності попередньої першої лінії хіміотерапії);
• Комбіноване лікування з інгібіторами ароматази жінок у постменопаузі з позитивними гормональними рецепторами (естрогенові та/або прогестеронові).

Всі форми Герцептина призначають при ранній стадії раку молочної залози з гіперекспресією HER2:

• Ад'ювантна терапія після хірургічного втручання, завершення неоад'ювантної або ад'ювантної хіміотерапії, променевої терапії;
• Комбінація з доцетакселом або паклітакселом після ад'ювантної хіміотерапії циклофосфамідом і доксорубицином;
• Комбінація з доцетакселом і карбоплатином при ад'ювантній хіміотерапії;
• Комбінація з неоад'ювантною хіміотерапією і подальша ад'ювантна монотерапія Герцептином при розмірі пухлини більше 2 см в діаметрі або місцево-поширеному захворюванні, включаючи запальну форму.

Крім цього, застосування двох форм ліофілізату показано при лікуванні поширеної аденокарциноми травнично-шлункового переходу або шлунка з гіперекспресією HER2. Препарат призначають одночасно з капецитабіном або внутрішньовенним (в/в) введенням фторурацила і препаратом платини (за відсутності протипухлинної терапії з приводу метастатичної хвороби).

Протипоказання

• Важка задишка в стані спокою, що вимагає підтримувальної терапії киснем або викликана метастазами в легені;
• Вік до 18 років;
• Період вагітності та грудного вигодовування;
• Підвищена чутливість до компонентів препарату.

З обережністю слід призначати Герцептин при ішемічній хворобі серця, артеріальній гіпертензії, серцевій недостатності, супутніх захворюваннях легенів або метастазах у легені, що передує терапії кардіотоксичними лікарськими засобами (антрацикліни, циклофосфамід).

Крім цього, розчин для п/к введення протипоказано застосовувати на ранніх стадіях раку молочної залози у хворих при стенокардії, інфаркті міокарда в анамнезі, хронічній серцевій недостатності (II-IV функціональний клас по NYHA), кардіоміопатії, фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛЖ) менше 55%, клінічних, клінових,

З обережністю призначають розчин для п/к введення пацієнтам з ФВЛЖ менше 50%, хворим похилого віку.

Інструкція щодо застосування Герцептина: спосіб і дозування

Обидві форми ліофілізату вводять тільки внутрішньовенно крапельно.

Герцептин у формі розчину вводять п/к.

Застосування препарату показано тільки в умовах стаціонару під наглядом лікаря, який має досвід застосування цитотоксичної хіміотерапії.

До початку застосування необхідно провести тестування на пухлинну експресію HER2.

Побічні дії

• Новоутворення доброякісного, злоякісного, неуточненого характеру (в тому числі поліпи і кісти): невідомо - прогресування новоутворення, прогресування злоякісної новоутворення;
• Інфекції та паразитарні патології: часто - цистит, нейтропенічний сепсис, Herpes zoster, синусит, грип, інфекції шкіри, інфекції верхніх дихальних шляхів, риніт, інфекції сечоводні шляхів, флегмона, рожу; нечасто - сепсис;
• Лімфатична система і система кроветворення: дуже часто - фебрильна нейтропенія; невідомо - гіпопротромбінемія;
• Серцево-судинна система: дуже часто - порушення серцевого ритму, підвищення і зниження артеріального тиску (АД), серцебиття, трепетання шлуночків або передсердь, припливи, зниження фракції викиду лівого шлуночка; часто - застійна серцева недостатність, кардіоміопатія, суправентрикулярна тахіаритмія, вазодилатація, артеріальна гіпотензія; нечасто - перикардіальний випот; невідомо - перикардит, кардіогенний шок, ритм галопа, брадикардія;
• Імунна система: часто - реакції гіперчутливості; невідомо - анафілактичні реакції та/або шок;
• Психічні розлади: часто - депресія, тривога, порушення мислення;
• Обмін речовин: часто - анорексія, зниження ваги тіла; невідомо - гіперкаліємія;
• Нервова система: дуже часто - запаморочення, тремор, головний біль; часто - м'язовий гіпертонус, периферична невропатія, атаксія, сонливість; рідко - парез; невідомо - набряк мозку;
• Органи почуттів: дуже часто - підвищений сльозовідділ, кон'юнктивіт; часто - сухість очей; нечасто - глухота; невідомо - крововилив у сітківку, набряк диска зорового нерва;
• Дихальна система, органи середостіння і грудної клітини: дуже часто - кашель, хрипи, носова кровотеча, ринорея, задишка; часто - функціональні порушення легенів, бронхіальна астма; рідко - пневмоніт; невідомо - дихальна недостатність, легеневий фіброз, гострий набряк легенів, інфільтрація легенів, гострий респіраторний дистрес-синдром, гіпоксія, бронхоспазм, зниження насичення гемоглобіну киснем, набряк легені, ортопне, набряк гортані;
• Травна система: дуже часто - діарея, нудота, блювота, болі в животі, набряк доль; часто - сухість у роті, панкреатит, гепатит, біль в області печінки, гепатоцеллюлярне порушення, геморой; рідко - жовтяниця; невідомо - печінкова недостатність;
• Дерматологічні реакції: дуже часто - висип, набряк обличчя, еритема; часто - свербіж, сухість шкіри, гіпергідроз, акне, екхімоз, макулопапульозний висип; невідомо - ангіоневротичний набряк;
• Кістково-м'язова система і сполучні тканини: дуже часто - міалгія, м'язова скутість, артралгія; часто - спазми м'язів, болі в спині, артрит, біль в області шиї, оссалгія;
• Нирки і сечоводні шляхи: часто - захворювання нирок; невідомо - гломерулонефропатія, мембранозний гломерулонефрит, ниркова недостатність;
• Статеві органи та молочні залози: часто - запалення молочної залози або мастит;
• Вплив на перебіг вагітності, післяпологові та перинатальні стани: невідомо - фатальна гіпоплазія нирок і гіпоплазія легенів біля плоду, олігогідрамніон;
• Інші: дуже часто - болі в грудях, озноб, слабкість, астенія, грипоподібний синдром, болі, лихоманка, реакції, пов'язані з введенням препарату; часто - набряки, нездужання, забій.

Найбільш часті і небезпечні небажані реакції застосування Герцептина:

• Реакції, викликані введенням препарату або реакції гіперчутливості: респіраторний дистрес-синдром, нудота, задишка, озноб та/або лихоманка, висип, тахікардія, артеріальна гіпотензія, бронхоспазм, хрипи в легенях, зниження насичення гемоглобіну киснем, блювота, головний біль; місцеві реакції - почервоніння, набряк, свербіж у місці введення;
• Кардіотоксичність: часто - серцева недостатність (II-IV функціонального класу за NYHA), що асоціює з фатальним результатом. При застосуванні трастузумабу в комбінації з ад'ювантною хіміотерапією частота симптоматичної застійної серцевої недостатності не відрізняється від такої при отриманні тільки хіміотерапії і дещо вище при застосуванні таксанів і Герцептина послідовно. Безпека відновлення або продовження терапії при явищах кардіотоксичності не вивчена, для поліпшення стану хворих рекомендується призначення стандартної терапії, що включає серцеві глікозиди, діуретики, бета-адреноблокатори та/або інгібітори ангіотензинпревращающего ферменту. У більшості випадків при клінічних ознаках користі від Герцептина терапію продовжують без появи клінічно значущих додаткових кардіальних явищ;
• Порушення з боку легенів: інфільтрати в легенях, пневмонія, гострий респіраторний дистрес-синдром, пневмоніт, плевральний випот, дихальна недостатність, гострий набряк легенів та інші важкі ускладнення з боку легенів, у тому числі з летальним результатом;
• Гематологічна токсичність: дуже часто - фебрильна нейтропенія; часто - анемія, лейкопенія, тромбоцитопіння, нейтропенія; невідомо - гіпопротромбінемія. Ризик нейтропенії дещо вищий при комбінації з доцетакселом після антрациклінової терапії.

Крім цього, Герцептин викликає побічні ефекти, характерні для кожної з лікарських форм препарату.

Ліофілізат для приготування розчину для інфузій і ліофілізат для приготування концентрату для приготування розчину для інфузій

• Інфекційні та паразитарні патології: часто - інфекції, пневмонія, назофарингіт;
• Лімфатична система і система кроветворення: часто - нейтропенія, лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія;
• Психічні порушення: часто - безсоння;
• Нервова система: часто - парестезії, дисгевзія;
• Дихальна система, органи середостіння і грудної клітини: часто - фарингіт; нечасто - плевральний випот;
• Травна система: часто - запір, панкреатит, диспепсія;
• Дерматологічні реакції: часто - алопеція, порушення структури нігтів; невідомо - крапивниця, дерматит;
• Інші: часто - мукозит, периферичні набряки.

Розчин для п/до введення

• Інфекційні та паразитарні патології: дуже часто - інфекції, назофарингіт; часто - фарингіт;
• Лімфатична система і система кроветворення: дуже часто - тромбоцитопіння, нейтропенія, лейкопенія, анемія; невідомо - імунна тромбоцитопенія;
• Психічні порушення: дуже часто - безсоння;
• Нервова система: дуже часто - дисгевзія, парестезії;
• Дихальна система: дуже часто - пневмонія; часто - плевральний випот; невідомо - інтерстиційна хвороба легенів;
• Травна система: дуже часто - стоматит, диспепсія, запор;
• Дерматологічні реакції: дуже часто - порушення структури нігтів, алопеція, долонно-підошвений синдром; часто - онихоклазія, дерматит; нечасто - крапивниця;
• Кістково-м'язова система: часто - болі в кінцівках;
• Інші: дуже часто - мукозит, периферичні набряки.

Крім цього, часті і небезпечні небажані реакції на тлі застосування розчину для п/к введення:

• Інфекції: інфікування післяопераційних ран, гострий пієлонефрит, інфекції дихальних шляхів, сепсис;
• Підвищення ПЕКЛА: частіше у хворих з артеріальною гіпертензією в анамнезі.

Передозування

У ході клінічних досліджень випадки передозування Герцептина не були зареєстровані. Стан пацієнтів після одноразового введення препарату в дозах більше 10 мг/кг не вивчався. При введенні лікарського засобу в дозах ^ 10 мг/кг воно переносилося добре.

Особливі вказівки

Герцептин вводять при дотриманні асептичних умов.

Перед введенням обов'язково слід перевірити маркування і переконатися у відповідності лікарської форми призначенню - для в/в крапельного або п/к введення.

Не можна вводити Герцептин у формі ліофілізату в/в болюсно або струменю, розчину для п/к введення - в/в.

Розчин для п/к введення - готовий до використання препарат, його не можна змішувати з іншими лікарськими засобами. Перед застосуванням необхідно переконатися у відсутності механічних домішок і змін забарвлення розчину.

Слід зазначати в медичній картці хворого торгове найменування та номер серії препарату. Заміну Герцептіна на інший біологічний засіб може виробляти тільки лікар.

HER2 тестування проводиться тільки в спеціалізованій лабораторії, здатній забезпечити якість процедури тестування.

Герцептин показаний при раку молочної залози в метастатичній або ранній стадії тільки з пухлинною гіперекспресією HER2, ліофілізат також застосовують при метастатичному раку шлунка з пухлинною гіперекспресією HER2, встановленою з використанням точних і валідованих методів визначення.

До початку застосування Герцептіна необхідно зіставити потенційну користь і ризик від лікування.

При призначенні препарату, особливо в разі попередньої терапії засобами антрациклінового ряду і циклофосфамідом, хворим необхідно ретельне кардіологічне обстеження зі збором анамнезу, проходженням фізикального огляду, електрокардіограми, ехокардіографії та/або радіоізотопної вентрикулографії або магнітно-резонансної томографії.

Лікування слід супроводжувати регулярним (1 раз на 3 місяці) моніторингом функції серця, а при безсимптомному порушенні функції серця - через кожні 1,5-2 місяці. Кардіологічне обстеження проводять 1 раз на 6 місяців протягом 24 місяців після закінчення введення Герцептина.

При метастатичному раку молочної залози не рекомендується призначати Герцептин в комбінації з антрациклінами.

Інфузійні реакції можуть виникнути як при введенні Герцептина, так і через кілька годин після інфузії. При їх появі необхідно зупинити введення і ретельно спостерігати за пацієнтом до повного усунення симптомів.

Важкі ускладнення, пов'язані з легеневими порушеннями можуть супроводжуватися летальним результатом, тому пацієнти з факторами ризику повинні перебувати під постійним наглядом лікаря. З обережністю вводять Герцептин при раніше проведеній або супутній терапії іншими антинеопластичними засобами (променева терапія, гемцитабін, таксани, винорельбін).

Неоад'ювантна-ад'ювантна терапія не рекомендується хворим старше 65 років у зв'язку з обмеженістю клінічного досвіду.

Для зниження ризику розвитку небажаних реакцій на введення Герцептина можна використовувати премедикацію. Показано прийом анальгетиків-антипіретиків, включаючи парацетамол, або антигістамінних засобів (дифенгідрамін). Реакції при в/в введенні успішно пригнічуються застосуванням інгаляцій кисню, бета-адреностимуляторів, глюкокортикостероїдів.

При виникненні небажаних реакцій на тлі введення препарату, хворому не слід керувати транспортними засобами та механізмами.

Застосування під час вагітності та лактації

Під час лікування Герцептином і як мінімум протягом 7 місяців після закінчення терапії жінки репродуктивного віку повинні використовувати надійні методи контрацепції.

Якщо вагітність настала, необхідно попередити жінку про ризик негативного впливу на плід. При продовженні лікування препаратом вагітна пацієнтка повинна перебувати під постійним контролем лікарів різних спеціальностей.

Достовірні відомості про можливий вплив Герцептіна на репродуктивну здатність у жінок відсутні. Результати експериментів на тваринах свідчать про відсутність порушень фертильності або негативного впливу на плід.

Під час терапії і протягом як мінімум 7 місяців після її закінчення грудне вигодовування не рекомендується.

Лікарська взаємодія

Герцептин у формі ліофілізату несумісний з 5% розчином декстрози, його не можна розчиняти або змішувати з іншими засобами.

Клінічні дослідження не відзначили взаємодії при одночасному застосуванні трастузумабу з іншими препаратами.

Аналоги

Аналогом Герцептіна є Трастузумаб.

Терміни та умови зберігання

Берегти від дітей.

Зберігати при температурі 2-8 ° C.

Термін придатності: ліофілізат - 48 місяців, розчин - 21 місяць.

Умови відпустки з аптек

Відпускається за рецептом.

Відгуки про Герцептина

В основному відгуки про Герцептина залишають пацієнтки, які пройшли курс лікування ім. вони переважно позитивні, оскільки даний лікарський засіб добре переноситься хворими. Зазвичай повідомляють, що тільки введення першої (навантажувальної) дози Герцептина супроводжується неприємними симптомами, а при введенні наступних доз побічні реакції вже є менш вираженими або практично відсутні.

Герцептин високо оцінюють не тільки хворі, які страждають на рак молочної залози, а й лікарі.